フェニルサリチル酸はndrg1制御性の髄鞘障害を介してbace1を増加させ、ゼブラフィッシュで神経毒性と早期アルツハイマー病様症状を誘発する

概要

フェニルサリチル酸曝露のゼブラフィッシュでは、血液脳関門障害や運動変化を含む発達・神経毒性が用量依存的に生じた。機序としてndrg1低下に伴う髄鞘障害とbace1上昇が関与し、早期アルツハイマー病様表現型が誘導された。

主要発見

• 0.025–1.0 mg/Lのフェニルサリチル酸曝露（～144 hpf）で死亡率・奇形が用量依存的に増加
• モノアミン神経発達、脳血管、血液脳関門に有害影響を及ぼし、脳出血と運動異常を誘発
• RNA-seqと検証でndrg1低下、髄鞘障害、bace1上昇を確認し、BBB漏出、脳出血、gfap・chrna7a増加などAD様表現型を示した

臨床的意義

前臨床段階ではあるが、フェニルサリチル酸の製剤使用に慎重を要し、特に脆弱集団での曝露低減策と毒性スクリーニングの実施を後押しする。

限界

• 結果はゼブラフィッシュモデルに限定され、哺乳類での検証がない
• ヒト関連の曝露レベルや長期の認知機能影響は未検討

今後の方向性

哺乳類モデルでndrg1–bace1経路を検証し、ヒト関連曝露閾値を設定、行動・認知評価や共曝露による混合影響を検討する。