5-メトキシトリプトファンはペルオキシレドキシン6を標的として脂質過酸化を軽減し、低気圧低酸素誘発急性肺障害を抑制する

概要

高地曝露コホートとマウス・細胞モデルで、低酸素下で5-MTPが低下し、血中酸素飽和度低下や高山病と相関した。外因性5-MTPはPrdx6のSer32に結合してリソソーム分解を防ぎ、脂質過酸化を抑えて内皮バリアを維持し、低酸素誘発急性肺障害を軽減した。

主要発見

• 高度200 mから4260 mへの上昇を行った40名で、血漿5-MTPは低下し、酸素飽和度低下と急性高山病と相関した。
• 低酸素はNF-κB p50のプロモーター結合を介してAsmtを抑制し、si-Hif1αやNF-κB阻害でAsmtと5-MTPが回復した。
• 5-MTPはPrdx6のSer32に直接結合し（限定消化-MS、ドッキング、CETSA、MST）、リソソーム分解と脂質過酸化を防いだ。
• 5-MTPは内皮過透過とバリア破綻を軽減し、Prdx6-S32A変異によりin vitro/in vivoで保護効果が消失した。

臨床的意義

5-MTP測定は高地曝露などの低酸素不適応リスク層別化に有用となり得る。5-MTP補充やPrdx6安定化戦略は、今後の臨床試験を経て急性肺障害の予防・治療補助となる可能性がある。

限界

• ヒトデータは相関解析であり症例数が限定的（n=40）
• 治療効果を検証するランダム化介入が未実施

今後の方向性

高地曝露や急性肺障害に対する5-MTP補充の前向き試験、Prdx6安定化を高める創薬研究、ヒトでの薬物動態・安全性評価が望まれる。