電位センサー領域のプロポフォール結合部位がHCN1チャネル活性の抑制を媒介する

概要

光親和性標識・質量分析・分子動力学を用いて、HCN1電位センサー（S3–S4）の静止状態におけるプロポフォール結合ポケットを同定した。ポケット内残基の変異で電位依存的抑制が失われ、立体依存的結合部位が示された。これはHCN調節機序の解明と、選択的HCN調節薬設計の道筋を提供する。

主要発見

• 光親和性標識によりHCN1電位センサー領域のプロポフォール結合部位を同定した。
• 質量分析と分子動力学により、外向きS3–S4残基が形成する静止状態ポケットを特定した。
• ポケット残基の変異でプロポフォールによるHCN1の電位依存的抑制が消失した。

臨床的意義

前臨床段階ながら、本結合ポケットはプロポフォールのHCN介在作用（例：鎮痛、徐脈リスク）を説明し、オフターゲットを減らした次世代のHCN調節薬開発に資する。

限界

• HCN1アイソフォームに焦点を当てており、他アイソフォームへの一般化は未検証
• プロポフォール–HCN1複合体の高分解能構造（例：cryo-EM）は提示されていない

今後の方向性

プロポフォール結合HCNの高分解能構造解析、アイソフォーム特異性とin vivo妥当性の検証、結合ポケットを活用した選択的HCN調節薬（鎮痛・不整脈調整）の創薬。