THIK1 K2PチャネルのクライオEM構造と麻酔薬による抑制の物理的基盤

概要

本研究はTHIK1閉状態の構造を解明し、TM4由来チロシンが形成する中心ポアゲートと、抑制に必須な揮発性麻酔薬の結合部位を同定しました。複数手法により、構造的ゲーティングとミクログリアK2Pチャネルに対する麻酔作用を結び付けています。

主要発見

• THIK1の3.2ÅクライオEM構造により、内向きのTM4チロシンが形成する中心ポアゲートを有する閉状態が明らかになった。
• 揮発性麻酔薬による抑制には中心ゲートの閉鎖が必要で、ゲートとTM2/TM3ループ間の結合部位が関与する。
• 光標識・電気生理・分子動力学により、麻酔薬結合部位とゲーティング機構が一貫して検証された。

臨床的意義

前臨床段階ながら、ミクログリア機能や神経炎症を標的とする麻酔薬・モジュレーター設計や、麻酔薬作用の機序モデルの精緻化に資する可能性があります。

限界

• 結果は精製タンパク質やモデル系に基づく前臨床データである
• ヒト生体内での麻酔作用や他K2Pチャネルへの一般化は未確立

今後の方向性

同定した結合部位とゲーティング機構の生体内妥当性の検証、K2Pファミリー間の選択性評価、構造に基づく麻酔モジュレーター設計の探究が望まれます。