全身麻酔で活性化される扁桃体中枢ニューロンは鎮痛を媒介する：神経損傷の急性期と慢性期での異なる役割

概要

TRAP2標識、電気生理、化学遺伝学を用いたマウス研究により、全身麻酔で活性化される扁桃体中枢のGABA作動性ニューロンが生理的および神経損傷亜急性期で痛覚閾値を上昇させる一方、慢性期では鎮痛効果が減弱することが示されました。慢性期には非Fos陽性CeAニューロンの興奮性増加とKCC2低下が認められ、塩化物恒常性異常が疼痛の慢性化に関与することが示唆されます。

主要発見

• イソフルランはCeAのGABA作動性ニューロンで強いFos発現を誘導し、TRAP2で標識したCeAGAは高い興奮性と特異的なスパイク特性を示した。
• CeAGAの化学遺伝学的活性化は、無処置およびSNI後2週のマウスで痛覚閾値を上昇させたが、8週では鎮痛効果は軽度であった。
• 慢性期SNIではCeAGAではなくFos陰性CeAニューロンが過興奮となり、CeAにおけるKCC2の低下と関連した。

臨床的意義

CeA回路とKCC2を介した塩化物制御が、周術期鎮痛および神経損傷後の疼痛慢性化予防の新たな治療標的となり得ます。

限界

• 前臨床マウスモデルでありヒトへの直接的外挿に限界
• KCC2低下の因果性は示唆にとどまり、生体内での直接操作は実施されていない

今後の方向性

KCC2回復介入やCeA回路操作を慢性疼痛モデルで検証し、ヒト研究に向けた翻訳可能なバイオマーカーを評価する。