神経テンシン受容体1のアレスチン偏倚アロステリックモジュレーターは急性・慢性疼痛を軽減する

概要

本前臨床研究は、β-アレスチン偏倚NTSR1ポジティブ・アロステリックモジュレーターSBI-810が、術後痛・炎症性痛・神経障害性疼痛に対し強力な鎮痛を示すことを明らかにした。鎮痛はNTSR1/βarr2依存で、NMDA/ERK抑制、Nav1.7表面発現低下と発火抑制、C線維反応の減弱を伴い、オピオイドの報酬・便秘・離脱症状も軽減した。

主要発見

• SBI-810は術後痛・炎症性痛・神経障害性疼痛モデルで全身・局所投与ともに強力な鎮痛を示した。
• 効果はNTSR1およびβ-アレスチン2依存で、NTSR2やβ-アレスチン1は不要であった。
• NMDA/ERKシグナル抑制、Nav1.7表面発現と発火の低下、C線維反応の減弱を示した。
• オピオイドの条件づけ嗜好、便秘、慢性離脱症状を軽減した。

臨床的意義

前臨床段階だが、偏倚NTSR1モジュレーターは非依存性鎮痛薬としてオピオイド依存を減らし、有害事象を軽減する候補となり得る。

限界

• ヒトでの薬物動態・安全性・有効性データがない前臨床の齧歯類研究である。
• 長期安全性、耐性、オフターゲット作用は未解明。

今後の方向性

GLP毒性・PK/PDを含むIND前試験から第1相試験へ進め、掻痒などの適応拡大や低用量オピオイド併用の検討を行う。