SARS-CoV-2関連肺障害における治療標的としてのHIF1Aの同定

概要

マウスおよび遺伝学的検討で肺胞Hif1aの防御的役割とバダダスタットの有効性が示され、多施設二重盲検第II相RCT（n=448）では、14日目の重度肺障害の確率がプラセボより低下し、特にFiO2≧80%の重症低酸素患者で顕著であった。安全性は同等で、HIF標的遺伝子の誘導によりオンターゲット作用が確認された。

主要発見

• バダダスタットはSARS‑CoV‑2肺障害マウスモデルで転帰を改善し、患者でHIF標的遺伝子を誘導した。
• 第II相RCT（n=448）で、14日目の重度肺障害の推定確率はバダダスタット13.3%対プラセボ16.9%であった。
• ベースラインFiO2≧80%の患者で顕著な利益（バダダスタット12.1%対プラセボ79.1%）。
• 二重盲検下で安全性は両群同等であった。

臨床的意義

バダダスタットなどのHIF安定化薬は重度低酸素性肺炎での評価候補となり得る。今後は大規模検証試験が必要で、ベースライン低酸素の重症度での層別化が示唆される。

限界

• 主要評価項目の全体効果は小さく、サブグループ所見は検出力不足で仮説生成的である可能性
• 第II相であり死亡や長期転帰には十分な検出力がなく、外部検証が必要

今後の方向性

病原体関連肺障害における十分に検出力を備えた第III相試験を、ベースライン低酸素の重症度で層別化して実施し、至適投与タイミングや標準治療（抗炎症薬・抗ウイルス薬）との相乗性を検討すべきである。