ボルテゾミブ早期誘発性ニューロパチーの神経毒性と回復：後根神経節障害を伴わない血液‐神経関門機能不全

概要

ラットではBTZ一回投与で血液‐神経関門の漏出とともに触・冷アロディニアを生じ、神経でECM・概日・免疫遺伝子が変化し、DRG変化は軽微であった。回復期には神経周膜バリアが再封鎖し、軸索形態と皮膚神経支配が正常化、cortactinとnetrin-1の上昇が並行した。持続痛を有する患者では皮膚神経支配が低下しnetrin-1は上昇せず、バリア再構築経路が疼痛寛解に関与することが示唆された。

主要発見

• ボルテゾミブ早期投与はラットで触・冷アロディニアと神経周膜の小分子漏出を生じ、回復期に再封鎖した。
• 神経トランスクリプトームは概日・細胞外マトリックス・免疫関連遺伝子の調節を示し、DRG変化は軽微であった。
• 回復に伴い周膜のcortactin発現とnetrin-1が上昇。持続痛の患者では皮膚神経支配が低下しnetrin-1は上昇しなかった。

臨床的意義

小線維障害のモニタリングと、神経周膜バリア修復（netrin-1経路やECMリモデリング）の標的化は、化学療法性ニューロパチーの予防・改善に資する可能性がある。麻酔科・ペイン領域では用量調整に加え、バリア保護戦略の併用を検討し得る。

限界

• ヒトデータは相関的で症例深度が限定的であり、患者での因果検証は未実施。
• 対象は早期毒性の時間枠であり、長期リモデリングや用量レジメンの影響は未評価。

今後の方向性

バリア封鎖生物製剤（例：netrin-1アゴニスト）やECM調節戦略の前臨床検証および初期臨床試験を進め、神経周膜漏出のバイオマーカーによる層別化を開発する。