RIPK1はJAK1–STAT3シグナルを駆動し、CXCL1介在性の好中球動員を促進して敗血症性肺障害を惹起する

概要

II型肺胞上皮細胞でのRIPK1活性化がJAK1–STAT3経路を介してCXCL1を誘導し、敗血症性肺障害における好中球動員を駆動することを示した。RIPK1の遺伝学的・薬理学的阻害（Compound 62を含む）は炎症と肺障害を抑制し、敗血症マウスの生存率を改善した。

主要発見

• 敗血症でRIPK1活性化はII型肺胞上皮細胞に選択的に生じる。
• RIPK1はJAK1を介してSTAT3をリン酸化し、Cxcl1プロモーター結合と発現亢進を促す。
• RIPK1の遺伝学的・薬理学的阻害はCXCL1、好中球浸潤、肺胞障害を低減し、マウス生存率を改善した。
• 選択的RIPK1阻害薬Compound 62は全身炎症を抑え、上皮バリア機能を保持した。

臨床的意義

前臨床段階ながら、RIPK1阻害薬は敗血症における好中球依存性肺障害を抑制し得る可能性がある。肺胞上皮を能動的な炎症ドライバーとして再定義し、CXCL1やSTAT3活性など薬力学バイオマーカーを用いた橋渡し試験を支持する。

限界

• 前臨床のマウスモデルであり、ヒトでの上皮RIPK1活性化および薬力学の検証が必要。
• RIPK1阻害のオフターゲットや全身性影響に関する安全性評価が未確立。

今後の方向性

選択的RIPK1阻害薬の早期臨床試験を敗血症性肺障害で実施し、バイオマーカーに基づく層別化を行う。ヒト検体で上皮細胞特異的シグナルとCXCL1動態を検証する。