リアノジン受容体の結晶構造がダントロレンおよびアズモレネの相互作用を明らかにし、阻害薬開発を指針する

概要

RyR Repeat12ドメインの高分解能構造により、ダントロレン／アズモレネがヌクレオチドと協調的に結合し、トリプトファン残基を介した相互作用と貝殻様の閉鎖構造が明らかとなった。ITCおよび構造比較はRyRゲーティングへのアロステリック効果を支持し、同ポケットを標的とする新規結合化合物も得られた。これらは次世代RyR阻害薬開発の道筋を示す。

主要発見

• ダントロレン／アズモレネとヌクレオチドが結合したRyR Repeat12の高分解能結晶構造を解明し、準対称的裂溝での協調的結合を示した。
• Trp880・Trp994を介する重要相互作用と、配位子結合に伴う貝殻様の閉鎖構造を同定した。
• ITCにより、ヌクレオチド存在下で親和性が高まり、近傍置換によりRyR2で親和性が低下することを示した。
• 構造ベーススクリーニングで同一部位に結合するが結合様式が異なる有力化合物を同定した。

臨床的意義

構造情報に基づく最適化により、ダントロレンを凌ぐ安全性・薬物動態をもつRyR阻害薬の創出が可能となり、麻酔領域における悪性高熱症等の予防・治療戦略を刷新し得る。

限界

• ドメインレベルの構造であり、全長チャネルの動的変化を完全には反映しない可能性がある。
• 全長チャネルの機能検証やin vivoモデルでの検証が今後必要である。

今後の方向性

R12ポケットに基づく創薬化学の最適化と全長チャネル機能試験を進め、悪性高熱症モデルでの有効性・安全性を評価する。