EGFRはCEBPβ依存性PGLYRP1誘導を介して好中球活性化とNETosisを統御する

概要

好中球内在性のEGFR–MAPK14–CEBPβ–PGLYRP1–TREM1経路がNETosisを駆動し敗血症病態を悪化させることが示され、EGFR欠損で生存率改善とNET・組織障害の減少が得られた。レスキュー実験により本軸の中心性が裏付けられ、EGFRまたは下流分子が治療標的となり得る。

主要発見

• 敗血症患者の好中球でEGFR発現が亢進し重症度と相関した。
• 好中球特異的EGFR欠損は多菌種性敗血症で生存率を改善し、NET形成、サイトカインストーム、組織障害を減少させた。
• EGFRはMAPK14を介してCEBPβをリン酸化しPGLYRP1転写を誘導、PGLYRP1はTREM‑1自己受容でNETosisを増幅した。
• 組換えPGLYRP1投与やCEBPβ過剰発現でEGFR欠損の保護効果が消失し、経路の中心性が確認された。

臨床的意義

EGFRシグナルやPGLYRP1–TREM1ループを標的化することで、敗血症のNETosis、サイトカインストーム、臓器障害の抑制が期待される。重症患者での安全性・有効性を検証する前臨床・早期臨床試験が必要。

限界

• 薬理学的阻害剤や大動物モデルでの検証が未実施の前臨床段階である。
• 敗血症におけるEGFR/TREM‑1経路標的化の安全性・副作用は不明。

今後の方向性

EGFR–MAPK14–CEBPβ–PGLYRP1–TREM1軸の選択的阻害薬を用いた橋渡し研究、好中球EGFR/PGLYRP1などのバイオマーカーによる抗NETosis治療の層別化を検討する。