西洋型食はフェロトーシスを介して鉄依存性の腸管神経変性を誘発する

概要

西洋型食およびパルミチン酸は腸管神経にフェロトーシスを誘発し、大腸通過遅延を生じました。Nfe2l2の遺伝学的活性化やフェロスタチン‑1投与により、ミトコンドリア保全、神経生存、運動機能がマウス・細胞・ヒト外植の各系で回復しました。

主要発見

• 西洋型食負荷マウスで大腸通過遅延、TfR1/FTH‑1上昇、nNOS神経の脆弱性が見られ、Nfe2l2過剰発現で回復しました。
• パルミチン酸は可動性・ミトコンドリア鉄の蓄積、脂質過酸化（4‑HNE）、ミトコンドリア脱分極、Ca2+異常、ROS増加を誘発しました。
• フェロスタチン‑1はミトコンドリア保全、神経生存、腸管神経系機能を維持しました（in vitro・ex vivo）。
• ヒト筋間神経叢でもパルミチン酸により鉄負荷とフェロトーシスが生じ、トランスレーショナルな妥当性が支持されました。

臨床的意義

前臨床段階ながら、西洋型食の患者における術後イレウスや運動障害の軽減に、周術期栄養介入やNrf2活性化・フェロトーシス阻害などの標的戦略が有望であることを示唆します。

限界

• 前臨床研究であり、直ちに臨床適用できる一般化や投与条件の指針は限定的です。
• ヒトの食習慣・代謝の多様性により、モデル条件を超えたフェロトーシス感受性の変動があり得ます。

今後の方向性

フェロトーシス調節介入（Nrf2活性化薬、鉄キレート薬など）を周術期イレウスモデルおよび食事関連運動障害を対象とした初期臨床試験で検証する必要があります。