PACS2はERK–MAPK経路を活性化してER-ファジーを抑制し、敗血症誘発性筋症を軽減する

概要

CLP敗血症モデルでPACS2低下に伴いMAM破綻、FAM134B依存ER-ファジー、筋萎縮が進行した。PACS2過剰発現はMAMを回復しERK活性化を介してTFEB核移行とER-ファジーを抑制、筋機能を改善したが、ERK阻害で効果は失われた。

主要発見

• CLP敗血症で96時間後にPACS2が56%低下し、MAM整合性が25%低下、FAM134B依存ER-ファジーが活性化（いずれもp<0.05）。
• AAV-PACS2過剰発現はMAMを28%回復し、FAM134Bを43%低下、ER-ファジーと筋萎縮を抑制（p<0.01）。
• PACS2はp-ERKを55%増加（p<0.01）し、p-p38やp-JNKは不変。ERK阻害（SCH772984）で保護効果は消失。
• 保護効果はTFEB核移行の抑制と下流ER-ファジー関連遺伝子の低下と相関。

臨床的意義

前臨床段階だが、PACS2/MAMの安定化およびERK–MAPK–TFEB調節が敗血症筋症・ICU獲得筋力低下の予防・治療標的となり得る。

限界

• 前臨床（マウス）研究であり、ヒト介入検証がない
• 各実験のサンプルサイズが抄録で不記載で、性別・系統特異性の可能性がある

今後の方向性

大型動物敗血症モデルでPACS2/MAM標的戦略を検証し、ERK–TFEB調節の用量反応を定量化、ICU患者の早期層別化に資するMAMバイオマーカーの開発を進める。