内皮を活性化することによりヒストンH4はオレイン酸誘発ARDSを媒介する

概要

OA投与後、細胞外ヒストンH4は血漿・BALFで上昇し重症度と相関し、HS分解、vWF放出、P-セレクチン移行、VE-カドヘリン低下を通じて内皮を直接活性化した。抗H4は浮腫と死亡率を軽減し、TLRとカルシウムが内皮活性化を仲介することから、H4はARDSにおける炎症促進・血栓促進性DAMPとして位置づけられる。

主要発見

• OA投与後、細胞外ヒストンH4は血漿およびBALFで上昇しARDS重症度と相関した。
• 抗H4抗体は肺浮腫と死亡を抑制し、H4前処置は転帰を悪化させた。
• H4はTLRとカルシウムを介してHS分解、vWF放出、P-セレクチン移行、VE-カドヘリン減少を引き起こして内皮を活性化し、好中球活性化を可能にした。

臨床的意義

重症肺障害での内皮保護介入を導くため、抗H4戦略や循環ヒストン測定をバイオマーカーとして活用する可能性を示唆する。

限界

• オレイン酸モデルの所見が全てのARDS病因に一般化できるとは限らない
• ヒトでの検証や臨床的バイオマーカー閾値は提示されていない

今後の方向性

ヒトARDSで循環ヒストンH4の予後バイオマーカーとしての有用性を検討し、抗ヒストン療法や内皮安定化薬を多様な障害モデルおよび早期臨床試験で評価する。