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マクロファージに取り込まれるPV-Kナノ粒子は、NLRP3媒介パイロトーシスを抑え、LPSおよびCLPモデルの急性肺障害で炎症を軽減した。機序としてNRF2の上方制御によりp62依存オートファジーを強化し、NLRP3のオートリソソーム分解を促進した。NRF2機能障害ではこの効果は消失した。
UM101のアナログGEn-1124は、p38α結合と溶解性を高め、内皮バリアを安定化し、マウスALIおよびインフルエンザ肺炎モデルで生存を改善した。活性化p38α:MK2複合体を不安定化して炎症シグナルを再調整し、p38触媒活性を阻害せずに作用する。
本研究は、電気鍼が迷走神経–α7nAChR–LXA4軸を賦活し、炎症収束性脂質メディエーターを増強して肺透過性と炎症性サイトカインを低減する機序を明らかにした。保護効果はマクロファージ依存的で、α7nAChRが必須であり、敗血症関連ARDSにおける症状改善の臨床的示唆も得られた。
敗血症マウスでのラクトライオーム/プロテオーム解析とCut&Tagにより、肺内皮における乳酸駆動性H3K14乳酸化がフェロトーシス関連遺伝子（TFRC、SLC40A1）のプロモーターに集積し、解糖亢進を内皮フェロトーシスと肺障害に結び付けることを示した。解糖抑制はH3K14laと内皮活性化を低下させ、解糖系–H3K14la–フェロトーシス軸を敗血症性ARDSの治療標的として提案する。
気道内投与可能なモジュール型マイクロカプセルにより、IL-10またはIL-1Raを局所・持続的に送達し、ラットARDSモデルで炎症を抑制した。単一細胞RNAシーケンスで骨髄系細胞の再プログラム化が示され、肺線維症モデルでは低酸素血症と構造が改善。大動物モデルでの安全性も支持され、ARDSを含む炎症性肺疾患への臨床応用が示唆される。
前向きヒトデータと機序実験により、細胞外PRDX6がALI/ARDSにおけるDAMPであることが示された。PRDX6はMD2に結合してTLR4/NF-κBを活性化し、マクロファージのM1極性化を促進、予後不良と相関した。TLR4–MD2阻害により炎症は軽減した。
本研究は、肥満で上昇するGFI1により肺胞マクロファージのACOD1が抑制され、Nrf2経路を介してALIが増悪することを示した。ACOD1過剰発現は保護的で、ノックダウンは障害を悪化させ、イタコン酸/Nrf2軸が治療標的候補であることを示唆する。
本機序研究は、PRRSV-2のnsp2がNLRP3のNACHTドメインに結合しIKKβをリクルートしてdTGNへの移行を誘導し、ASC重合とインフラマソーム活性化を促すことを示した。このIKKβ依存性dTGN移行はPRVやEMCVによる炎症応答にも必須であり、ウイルス非特異的な広範な経路であることを示唆する。
本機序研究は、巨核球‐赤芽球系前駆細胞に由来する脾臓の赤芽球様Ter細胞がアルテミンシグナルを介して急性肺障害の進行を抑制することを明らかにした。遠隔臓器の非白血球細胞が肺障害を調節するという新たな病態像を提示する。
COVID-19におけるシングルセル転写解析は、過剰炎症の鍵として骨髄系mTORシグナルを同定しました。骨髄系細胞に集積するmTOR阻害ナノ製剤により、この経路を標的化することで感染関連炎症を抑制できることが示されました。
中等度〜重度ARDS成人687例では、セボフルラン鎮静はプロポフォールに比べ、28日までの人工呼吸器非装着日数が少なく（中央値差−2.1［95%CI −3.6〜−0.7］）、90日生存率も低かった（47.1%対55.7%、ハザード比1.31）。7日死亡率の増加およびICU非滞在日数の減少も認められた。
10万人超の参加者と1万超のcis-eQTLを用いた複数のメンデルランダム化解析により、敗血症関連ARDSに因果関与する50遺伝子を同定し、創薬可能標的としてPSMA4、PDK2、RPS18、NDUFV3を提示した。敗血症とARDSの因果関係（β=1.80, SE=0.36, P<0.001）も確認された。
EV結合型S100A8/A9は敗血症/敗血症性ショックで上昇し、敗血症性ショックの鑑別およびARDS予測に寄与する。敗血症性ショック由来EVは肺胞マクロファージに取り込まれ、S100A8/A9–RAGEシグナルを介して急性肺障害を惹起し、中和抗体やRAGE欠損で障害は軽減した。
敗血症患者の血漿EVは重症度と関連するmiRNA/タンパク質を担持し、LCN2、miR-122-5p、miR-223-3pが敗血症性ARDSの独立予測因子であった。機序的には、EV中miR-223-3pがMEF2Cを介してHippo経路を活性化し、肺胞マクロファージのオートファジーとフェロトーシスを誘導し、in vivo抑制で肺障害が軽減した。
LPS誘発SAPFマウスと共培養系を用い、肺線維芽細胞におけるPGC-1α低下がミトコンドリア機能障害とmtDNA含有マイグラソーム放出を引き起こし、MMTを開始して線維化を加速することを示しました。PGC-1α活性化はマイグラソーム放出とMMTを抑制しSAPFを軽減し、標的化可能な細胞間クロストークを示しました。
COVID-19合併ARDSで循環ヘムが上昇し、ヒトPCLSではヘムが用量依存的な細胞死、炎症性サイトカイン放出、ECM再構築を誘導しました。患者血液の炎症シグネチャーを再現するヘム刺激PCLSは、ARDS研究におけるヒト関連性の高いex vivoプラットフォームとなります。
本多施設二重盲検RCTは、侵襲的人工呼吸を受けるARDS患者130例を対象に、最大28日間のピルフェニドンとプラセボを比較し、主要評価項目として28日の人工呼吸器非使用日数を用いる。副次評価にはICU/病院非在院日数、死亡、HRCTでの線維増殖指標、QOLを含む。
肺I/R過程でO-GlcNAc化は動的に変化し、Nrf2/G6PDH経路を介して上皮細胞のフェロトーシスを抑制する。Ogt1欠損ではin vivoでフェロトーシスマーカーが悪化し、ALI/ARDS文脈でのO-GlcNAc依存的細胞保護が支持された。
事前登録されたメタアナリシス（20試験、n=3459）により、低用量・短期間の全身性コルチコステロイド併用は重症肺炎および急性呼吸窮迫症候群で短期死亡率を低下させる可能性が高いことが示されました。重症肺炎では死亡率が有意に低下（RR 0.73, 95% CI 0.57–0.93）。全体として院内感染の増加は明確ではありませんでした。
本研究は肺胞毛細血管—間質—肺胞の連成流体力学モデルを提示し、浮腫が生じる臨界毛細血管圧と間質圧の簡便式を導出した。生物学的に重要な膜せん断応力を予測し、活性上皮再吸収がクリアランス経路を変える機序を示し、臨床定義や動物データとの整合で検証した。
無菌マウス、肺上皮細胞実験、ARDS患者メタボロミクスを統合し、腸内細菌代謝産物、特に乳酸が肺上皮ミトコンドリア活性を亢進し急性肺傷害を増悪させることが示されました。無菌マウスの腸内細菌叢定着は肺のミトコンドリア遺伝子発現を誘導し、腸肺軸とARDS病態を結び付けました。
ROSE試験のARDS患者160例において、血漿メタボロミクスと全血トランスクリプトームの縦断統合解析により、自然免疫-解糖系、肝機能・免疫機能障害と脂肪酸β酸化低下、インターフェロン経路抑制とミトコンドリア呼吸異常、酸化還元障害と細胞増殖経路の4つの死亡関連署名を同定した。これらは2日目まで持続し、EARLIコホートで外部検証され、ミトコンドリア機能障害が共通基盤であることが示された。
マウスALIでは、RIPK1/RIPK3/MLKLによるネクロプトーシス軸とMYD88/TRIFを介するTLR4シグナルが上皮傷害を駆動した。肺胞II型上皮細胞に送達する脂質ミセル封入MLKL阻害薬はネクロプトーシスを選択的に抑制し、肺傷害と炎症を軽減した。ARDSに向けた翻訳的治療戦略を示す。
TBIを対象とした5本のRCTメタアナリシス（n=1,533）では、寛容と制限的輸血で死亡率差はなかったが、寛容戦略でARDSリスク（RR 1.78）と輸血単位が増加し、逐次除外解析では神経学的良好転帰の改善が示唆された。著者らは9 g/dLの閾値の再検討を提唱し、神経学的利益と肺合併症のトレードオフに注意を促している。
