O-GlcNAc化はNrf2/G6PDH経路を介して虚血再灌流誘発性の肺上皮細胞フェロトーシスを減弱させる

概要

肺I/R過程でO-GlcNAc化は動的に変化し、Nrf2/G6PDH経路を介して上皮細胞のフェロトーシスを抑制する。Ogt1欠損ではin vivoでフェロトーシスマーカーが悪化し、ALI/ARDS文脈でのO-GlcNAc依存的細胞保護が支持された。

主要発見

• ALI/ARDSの単一細胞解析で上皮細胞におけるOgt1の異常とフェロトーシス関連の充足が示された。
• I/Rで肺のO-GlcNAc化は動的に変化し、プロテオミクスによりフェロトーシスやレドックス経路との関連が示唆された。
• Ogt1条件的欠損はin vivoでフェロトーシスマーカーを増悪させ、Nrf2/G6PDH経路を介した保護が働く。

臨床的意義

O-GlcNAcサイクルの調節やNrf2/G6PDH活性化は、肺I/R傷害およびALI/ARDSのフェロトーシス感受性を低減し得る。移植やショック状態の周術期などでの薬理学的介入が検討可能である。

限界

• 前臨床モデルであり、O-GlcNAc/Nrf2/G6PDHの臨床的検証や薬理学的介入は未実証である。
• 上皮細胞に焦点を当てており、他の肺細胞型の寄与は今後の検討が必要。

今後の方向性

肺I/RおよびARDSモデルでO-GlcNAc調節薬やNrf2/G6PDH活性化薬を評価し、ヒト組織でのシグネチャー検証と治療介入の至適タイミングを特定する。