入院COVID-19呼吸不全患者におけるBTK阻害薬ザヌブルチニブの無作為化プラセボ対照試験：免疫バイオマーカーおよび臨床成績

概要

ザヌブルチニブはCOVID-19呼吸不全入院患者で多面的な抗炎症バイオマーカー変化（複数サイトカインと炎症シグナルの低下、抗体応答の保持）を示したが、28日時点の無呼吸不全生存や室内気復帰時間はプラセボと差がなかった。併用ステロイド/抗ウイルス薬と小規模サンプルが臨床効果検出を制限した可能性がある。

主要発見

• 28日無呼吸不全生存および室内気復帰時間はプラセボと差なし（コホート1、n=63）。
• 複数サイトカイン（G-CSF、IL-10、MCP-1、IL-4、IL-13など）が低下し、血清学的応答は保持。
• 単一細胞トランスクリプトミクスでIL-6/IL-8/IL-1β経路とJAK1/STAT3/TYK2シグナルの抑制、γδT細胞の活性化を確認。

臨床的意義

標準治療併用下のCOVID-19入院呼吸不全では、BTK阻害による臨床回復の改善は期待すべきでない。一方、バイオマーカー効果は、他のサイトカイン駆動病態での検証を正当化する。

限界

• サンプルサイズが小さく、コホート2の早期中止により検出力と一般化可能性が低下。
• ステロイド/抗ウイルス薬の高頻度併用により、追加的臨床効果が覆い隠された可能性。

今後の方向性

併用免疫抑制が少ない状況、より早期の病期、他のサイトカイン駆動症候群でのBTK阻害の検証や、バイオマーカーに基づく適格化の検討が望まれる。