TREM2はマクロファージ・フェロトーシス抑制を介してLPS誘発マウス急性肺障害から保護する

概要

LPS誘発急性肺障害でTREM2発現は低下し、マクロファージでのTREM2増強によりサイトカイン、酸化ストレス、鉄関連傷害が抑制され、移入は肺炎症を軽減した。TREM2/DAP12軸がマクロファージ・フェロトーシス抑制に関与し、治療標的となる可能性が示された。

主要発見

• TREM2はp38 MAPKおよびSTAT6活性化を介してLPS処理マクロファージとマウス急性肺障害で低下した。
• TREM2過剰発現はDAP12、炎症性サイトカイン、MDA、ヘモジデリン蓄積を減少させ、ノックダウンはIL-6、ROS、LDHとヘモジデリン蓄積を増加させた。
• TREM2過剰発現マクロファージの移入はマウス急性肺障害の肺炎症を抑制し、TREM2/DAP12がマクロファージ・フェロトーシス抑制に関与することを示した。

臨床的意義

前臨床段階だが、TREM2シグナルやフェロトーシス経路の標的化は肺保護換気を補完し得る。マクロファージを用いた細胞治療の検討価値がある。

限界

• LPS誘発マウスALIモデルはヒトARDSの病態を完全には再現しない可能性がある
• サンプルサイズや長期転帰の詳細がなく、ヒトでの検証がない

今後の方向性

ARDSにおけるTREM2上流制御因子の解明、TREM2アゴニストやフェロトーシス阻害薬の検証、ヒトマクロファージおよび臨床検体での外部検証を行う。