PV-KナノデバイスによるNLRP3オートファゴソーム分解の促進は、マクロファージの炎症性細胞死（パイロトーシス）媒介性肺障害から保護する

概要

マクロファージに取り込まれるPV-Kナノ粒子は、NLRP3媒介パイロトーシスを抑え、LPSおよびCLPモデルの急性肺障害で炎症を軽減した。機序としてNRF2の上方制御によりp62依存オートファジーを強化し、NLRP3のオートリソソーム分解を促進した。NRF2機能障害ではこの効果は消失した。

主要発見

• PV-Kはマウス骨髄由来マクロファージおよびヒトTHP-1由来マクロファージでNLRP3媒介パイロトーシスを抑制した。
• LPSおよびCLPマウス急性肺障害モデルで、PV-Kは肺炎症とマクロファージのパイロトーシスを抑え、疾患重症度を低下させた。
• PV-KはNRF2シグナルを上方制御し、SQSTM1/p62依存オートファジーを強化してNLRP3のオートリソソーム分解を促進し、NRF2障害下では効果が消失した。

臨床的意義

前臨床段階ながら、PV-KはARDSにおけるパイロトーシスが創薬可能な軸であることを示す。将来は吸入や標的送達により、マクロファージ主導の炎症を抑えて肺保護的換気を補完し得る。

限界

• 前臨床モデルのみでヒト臨床データがない。安全性、体内動態、用量設定は未検証。
• 臨床応用に向けたナノ粒子製剤のスケールアップや製造適合性が示されていない。

今後の方向性

吸入・標的送達、安全性・薬物動態の評価、大動物ARDSモデルでの有効性検証を行い、抗炎症薬や換気戦略との併用も検討する。