エスケタミンはULK1/FUNDC1シグナル経路を介してミトファジーを調節し、LPS誘発性急性呼吸窮迫症候群を改善する

概要

LPS吸入マウスARDSモデルにおいて、エスケタミンは肺傷害、血管透過性、炎症性サイトカイン、酸化ストレス、アポトーシスを低減した。機序的にはULK1/FUNDC1経路を介したミトファジーを活性化し、ミトコンドリア標的治療の可能性を示した。

主要発見

• エスケタミンはLPS誘発肺傷害を軽減し、肺血管透過性を改善し、BALFおよび血清中の炎症性サイトカインを低下させた。
• 酸化ストレス（ROS、MPO）とアポトーシスを抑制し、タイトジャンクション関連蛋白の発現を回復させた。
• 機序としてULK1/FUNDC1媒介のミトファジーを活性化し、LC3BやFUNDC1などのオートファジー/ミトファジーマーカーを増加させた。

臨床的意義

前臨床段階ではあるが、エスケタミンやULK1/FUNDC1標的戦略の早期臨床試験の正当性を示し、ミトコンドリアストレスに基づくバイオマーカー選択の臨床応用を促す。

限界

• 前臨床のマウスモデルであり、ヒトARDSへの外的妥当性は未検証。
• LPS吸入モデルは臨床ARDSの不均一性を十分再現しない可能性があり、ARDS患者での用量・安全性は未確立。

今後の方向性

大動物モデルおよび早期臨床試験でエスケタミンの用量・投与タイミング・安全性を検証し、ULK1/FUNDC1経路バイオマーカーによる患者層別化を評価する。