インターフェロン調節因子3（IRF3）はマウスのCOVID-19重症度を悪化させる

概要

K18-ACE2マウスではIRF3欠損が重症化を抑制し、死亡率と重症度を低下させたが、肺内ウイルス量は不変であった。IRF3はIFN-βと炎症性サイトカインを増強し、重症COVID-19で有害な炎症を担うことが示唆された。

主要発見

• IRF3欠損K18-ACE2マウスはSARS-CoV-2感染後の死亡率（84.6%対100%）および重症度スコアが低下した。
• IRF3の有無で肺内ウイルス量は同等であり、重症度はウイルス制御不全では説明できなかった。
• IRF3は肺のIFN-β産生を増加させ、サイトカインプロファイルを変化させ、有害炎症に関与した。

臨床的意義

IRF3シグナルの抑制やI型IFN投与タイミングの調整は、ウイルス排除を損なわずに重症COVID-19/急性呼吸窮迫症候群の過剰炎症を軽減しうる。

限界

• K18-ACE2モデルはACE2過剰発現などヒト病態を完全には再現しない可能性がある。
• マウスでの所見はヒト組織・臨床での検証が必要。

今後の方向性

ARDS/COVID前臨床モデルでIRF3/I型IFN経路の調整薬を評価し、患者におけるIRF3活性シグネチャを同定して治療タイミングを最適化する。