包括的遺伝学解析と創薬可能性評価による敗血症関連成人呼吸窮迫症候群の潜在的薬剤標的の同定

概要

10万人超の参加者と1万超のcis-eQTLを用いた複数のメンデルランダム化解析により、敗血症関連ARDSに因果関与する50遺伝子を同定し、創薬可能標的としてPSMA4、PDK2、RPS18、NDUFV3を提示した。敗血症とARDSの因果関係（β=1.80, SE=0.36, P<0.001）も確認された。

主要発見

• 敗血症はARDSと因果関連（β=1.80, SE=0.36, P<0.001）。
• SMRで敗血症関連のcis-eQTL遺伝子677個を同定し、TSMRで72個の因果関連を確認。
• 媒介MRおよび多変量MRで50個のcis-eQTL遺伝子が敗血症関連ARDSに関与。
• 創薬可能標的としてPSMA4、PDK2、RPS18、NDUFV3の4つを優先化。

臨床的意義

直ちに臨床実装されるものではないが、PSMA4・PDK2・RPS18・NDUFV3といった標的は創薬の優先度を示し、将来の試験でのバイオマーカー層別化に資する可能性がある。

限界

• 要約レベルの遺伝データに依存し、残余の多面発現やインスツルメントの妥当性が推定に影響し得る。
• 同定標的の機能的・実験的検証は本研究内では未実施。

今後の方向性

PSMA4・PDK2・RPS18・NDUFV3の機能的検証を優先し、撹乱モデルや初期臨床試験を通じて遺伝学的因果性を治療へ橋渡しする。