2-クロロヘキサデカン酸によるヒト肺微小血管内皮細胞タンパク質の修飾：RhoAは2-クロロヘキサデカン酸誘発性内皮活性化を媒介する

概要

クリック可能な2-ClHAアナログを用いたプロテオミクスにより、HLMVECでの共有結合修飾標的が同定され、RhoAが特異的標的かつハブであることが示された。2-ClHAはRhoAを活性化し、バリア機能を障害し、Ang-2放出を増加させたが、RhoA阻害薬（Rhosin、C3）で抑制された。これはMPO由来クロロリピドがARDS関連の内皮障害を駆動する機序を示唆する。

主要発見

• 2-ClHAはHLMVECで11種のタンパク質を特異的に、またHAと共通して194種を共有結合修飾した。
• RhoAは2-ClHAで特異的に修飾されるハブであり、2-ClHAによりRhoA活性化が生じた。
• RhosinとC3は2-ClHA誘発のバリア機能障害とAng-2放出を抑制した。
• HAではバリア障害・Ang-2放出・RhoA活性化は生じず、経路特異性が確認された。

臨床的意義

前臨床段階だが、RhoAシグナルやクロロリピド産生（MPO活性など）を標的化することで敗血症関連ARDSの内皮保護が期待され、Ang-2低下は薬力学的指標となり得る。

限界

• in vitroのHLMVECモデルであり、in vivo検証がない
• 2-ClHA高値とARDS死亡の先行関連報告はあるが、本研究での患者検体による直接検証はない

今後の方向性

2-ClHA–RhoA経路のin vivo・患者検体での検証と、MPO阻害やRhoA標的治療の敗血症/ARDSモデルでの内皮保護効果の評価が必要。