IL-33はLPS刺激ARDS in vitroモデルで小胞体ストレスとパイロトーシスを促進する

概要

LPS刺激hPMVECにおいて、IL-33は小胞体ストレスとパイロトーシスを増強し、接合タンパク質を破綻させて透過性を悪化させた。4-PBAやIL-33中和により結合が回復し炎症因子が低下した。トランスクリプトーム解析およびARDS患者血清でもIL-33高値が裏付けられた。

主要発見

• IL-33はARDS患者血清および複数のGEOデータセット（GSE237260, GSE216635, GSE89953, GSE263867, GSE5883）で高発現し、臨床指標と相関した。
• LPS刺激hPMVECで、IL-33は小胞体ストレス（ATF6, IRE1α, p-ERK）とパイロトーシス（NLRP3, IL-1β, IL-18）を増強し、接合タンパク質（Cx43, ZO-1）を破綻させた。
• 4-PBAは透過性とIL-33レベルを低下させコネキシンを増加、IL-33中和抗体はERストレス/パイロトーシスマーカーを低下させ接合タンパク質を回復させた。

臨床的意義

ARDSにおける内皮保護を目的としたIL-33阻害や小胞体ストレス調節薬の補助療法としての検討を後押しする。

限界

• in vitro内皮モデルであり、動物モデルでの検証がない
• LPS誘発モデルはヒトARDSの複雑性を十分に再現しない可能性がある

今後の方向性

IL-33阻害のin vivo ARDSモデルでの検証と、臨床コホートでのIL-33やERストレス指標のバイオマーカー評価による橋渡し研究の推進が必要。