PGC-1αはマイグラソーム分泌を介してマクロファージ‐筋線維芽細胞転換を促進し、敗血症関連肺線維症に寄与する

概要

LPS誘発SAPFマウスと共培養系を用い、肺線維芽細胞におけるPGC-1α低下がミトコンドリア機能障害とmtDNA含有マイグラソーム放出を引き起こし、MMTを開始して線維化を加速することを示しました。PGC-1α活性化はマイグラソーム放出とMMTを抑制しSAPFを軽減し、標的化可能な細胞間クロストークを示しました。

主要発見

• LPS曝露により肺線維芽細胞のPGC-1αが抑制され、ミトコンドリア機能障害と細胞質内mtDNA蓄積が生じた。
• 線維芽細胞から放出されたmtDNA含有マイグラソームがMMTを誘導し、線維化を促進した。
• PGC-1αの薬理学的活性化はマイグラソーム放出を低減し、MMTを抑制してin vivoでSAPFを軽減した。

臨床的意義

前臨床段階ながら、PGC-1αシグナル増強やmtDNA含有マイグラソーム放出阻害により敗血症後の肺線維化を予防・軽減できる可能性があります。循環マイグラソームmtDNAなどのバイオマーカー開発はARDS後のリスク層別化に有用となり得ます。

限界

• 要約内に症例数や効果量の詳細が記載されていない
• ヒトSAPFへの翻訳は未検証であり、PGC-1α活性化のオフターゲット作用評価が必要

今後の方向性

ARDS生存者でのマイグラソーム/mtDNAバイオマーカーを検証し、PGC-1α調節薬やマイグラソーム経路阻害薬を大動物モデルおよび早期臨床試験で評価すべきです。