脂質ミセル封入ネクロプトーシス阻害薬で肺胞上皮細胞を標的化し急性肺障害を軽減する

概要

マウスALIでは、RIPK1/RIPK3/MLKLによるネクロプトーシス軸とMYD88/TRIFを介するTLR4シグナルが上皮傷害を駆動した。肺胞II型上皮細胞に送達する脂質ミセル封入MLKL阻害薬はネクロプトーシスを選択的に抑制し、肺傷害と炎症を軽減した。ARDSに向けた翻訳的治療戦略を示す。

主要発見

• RIPK1/RIPK3/MLKL複合体によるネクロプトーシスがALI進展を媒介する。
• MYD88とTRIFの双方を介するTLR4シグナルがALIの病態形成に関与する。
• 肺胞II型上皮細胞に標的化した脂質ミセル封入MLKL阻害薬はネクロプトーシスを選択的に抑制した。
• 標的抑制によりマウスALIモデルで上皮傷害と炎症性損傷が軽減した。

臨床的意義

前臨床段階ながら、ネクロプトーシス（RIPK1/RIPK3/MLKL）を治療軸とし、肺胞上皮標的送達を今後のARDS治療アプローチとする根拠を与える。臨床応用には安全性、用量、効果検証を伴う大型動物およびヒト試験が必要である。

限界

• ヒトでの検証がない前臨床マウス研究である
• 安全性・薬物動態・用量反応が未確立で、多様なARDS病因での有効性も不明

今後の方向性

多様なARDS病因や大型動物モデルでの検証、安全性・PK/PD・至適用量の解明、ネクロプトーシスのバイオマーカーによる層別化、標準治療との併用評価が望まれる。