Mac-1阻害は接着依存的な好中球細胞外トラップ形成を阻害し、LPS誘発敗血症の肺障害を改善する

概要

敗血症性刺激に対するNET形成にはMac-1を介した好中球の内皮細胞への直接接着が必要である。Mac-1阻害はNET放出を抑え、内皮障害と肺障害を軽減し、治療標的としてのMac-1の可能性を示す。

主要発見

• LPS、LTA、敗血症血漿に対するNET形成には好中球の内皮細胞への接着が必須である。
• Mac-1阻害はNET形成を抑制する一方、PSGL-1やLFA-1阻害は効果がなかった。
• 接着依存的NETosisは細胞外Ca2+流入とPAD4依存性ヒストンH3シトルリン化を要し、Mac-1阻害はCa2+流入自体は変えない。
• LPS誘発敗血症マウスにおいて、Mac-1阻害はNET、炎症性サイトカイン、内皮障害、肺障害を軽減した。

臨床的意義

Mac-1阻害療法はNET由来の内皮障害を減らし、敗血症関連ARDSの予防・軽減に寄与する可能性がある。安全性と感染制御への影響の評価が前提となる。

限界

• LPSモデルに依存しており、臨床の敗血症・ARDSの不均一性を十分に反映しない可能性がある。
• 生存転帰や感染防御への影響が報告されていない。

今後の方向性

多菌種・肺炎モデルでのMac-1阻害薬の評価、生存と感染リスクの検証、Mac-1を標的とする創薬・ドラッグリポジショニング候補の探索が必要である。