RACK1介在性NLRP3オリゴマー化（活性化構造）の阻害は急性呼吸窮迫症候群を軽減する

概要

ケモプロテオミクスにより、セスキテルペンのビゲロビンがRACK1のCys168に共有結合し、RACK1–NLRP3相互作用を阻害して、カノニカル／非カノニカル／オルタナティブ経路にまたがるNLRP3のオリゴマー化を遮断することが示された。マウスのLPS誘発急性呼吸窮迫症候群および珪肺モデルで肺障害が軽減し、RACK1介在のNLRP3活性化が創薬可能な抗炎症標的であることを示唆する。

主要発見

• ビゲロビンはナノモル濃度で、カノニカル／非カノニカル／オルタナティブ経路を介するNLRP3インフラマソーム活性化とサイトカイン放出を抑制した。
• ケモプロテオミクスにより、ビゲロビンがRACK1のCys168に共有結合し、RACK1–NLRP3相互作用を阻害してNLRP3のオリゴマー化をin vitroおよびin vivoで抑制することが同定された。
• マウスモデルにおいて、ビゲロビン投与はLPS誘発急性呼吸窮迫症候群および珪肺の肺病変重症度を軽減した。
• 本研究は、自己抑制状態から活性オリゴマーへのNLRP3移行におけるRACK1の役割を裏付け、RACK1を創薬可能な標的として提示した。

臨床的意義

NLRP3駆動性肺疾患（急性呼吸窮迫症候群を含む）に対する新規抗炎症戦略を示唆する。ただし、ヒトへの応用には安全性、選択性、薬物動態の評価が必要である。

限界

• 前臨床モデルに限定されており、ヒトでの検証がない。
• 共有結合的RACK1標的化の選択性、オフターゲット影響、安全性が未解明。

今後の方向性

ビゲロビン由来の共有結合モジュレーターの選択性とPK/PDを最適化し、ヒト肺の一次細胞やex vivo組織で検証するとともに、感染性ARDSモデルでの有効性を評価する。