Ly6CにおけるCXCR1欠損

概要

本機序研究は、CXCR1高発現のLy6C陽性cDC2（ヒトCD14陽性cDC2に相当）がIL-6/IL-1βのMEK1/ERK/NF-κB依存的産生を介してTh17分化を促進することを示した。DC特異的Cxcr1欠失はTh17/Treg不均衡を是正し、LPS誘発ALIの重症度と死亡率を低下させた。

主要発見

• Ly6C陽性cDC2（ヒトCD14陽性cDC2）はCXCR1を高発現し、ALIで炎症促進性を示す。
• Cxcr1欠失はLy6C陽性cDC2のIL-6/IL-1β産生を低下させ、ナイーブT細胞をTregへ誘導してTh17/Treg比を低下させる。
• Ly6C陽性cDC2の養子移入はLPS誘発肺傷害を増悪させる一方、DC特異的Cxcr1欠失はMEK1/ERK/NF-κBシグナルを介してALIの重症度と死亡率を低下させる。

臨床的意義

CXCR1阻害やcDC2を介したTh17/Tregバランス是正は炎症性肺傷害の軽減につながり、ALI/ARDSにおけるバイオマーカー開発や治療戦略に資する可能性がある。

限界

• 主にLPS誘発ALIモデルに基づく所見であり、ARDSの全病因を再現しない可能性がある
• 臨床的に関連するモデルでの薬理学的CXCR1阻害の検証がない

今後の方向性

多様な肺傷害モデルでの薬理学的CXCR1阻害の評価と、患者コホートにおけるCXCR1陽性cDC2シグネチャやTh17/Tregバイオマーカーの検証が求められる。