セリンプロテアーゼ阻害薬によるフェロトーシス抑制は急性呼吸窮迫症候群を軽減する

概要

LPS誘発マウスARDSおよび内皮・上皮細胞モデルで、ウリナスタチンはフェロトーシスマーカーを低下させ、KEAP1抑制・NRF2活性化を介してGPX4を回復し、肺傷害と炎症性サイトカインを軽減した。トランスクリプトミクス解析はUTIにより抑制される主要経路としてフェロトーシスを示し、KEAP1–NRF2–GPX4を介した抑制機序を裏付ける。

主要発見

• UTIはLPS誘発ARDSモデルで遊離鉄・MDA・脂質ROSを低下させ、GPX4発現を増加させた。
• UTIはKEAP1を抑制しNRF2を活性化、フェロトーシス抑制と整合した。
• RNA-seqはUTIにより抑制される主要経路としてフェロトーシスを同定し、肺傷害とサイトカイン低下と相関した。

臨床的意義

前臨床段階だが、フェロトーシスシグネチャーを有するARDS集団でのウリナスタチン評価、およびKEAP1–NRF2–GPX4バイオマーカーを用いた用量設定と患者選択の検討を支持する。

限界

• LPS誘発ARDSはヒトARDSの臨床的多様性を必ずしも反映しない
• KEAP1への直接結合を証明する遺伝学的介入や生物物理学的検証が不足

今後の方向性

生物物理学的および遺伝学的モデルでKEAP1結合を検証し、肺炎・敗血症由来ARDSモデルでの有効性を評価、バイオマーカー指向の早期臨床試験を設計する。