ヒストン乳酸化は肺微小血管内皮細胞のフェロトーシスを促進して敗血症性急性肺障害を増悪させる

概要

敗血症マウスと内皮細胞で、上昇した乳酸がH3K18乳酸化を介してACSL4およびGATA2→LC3/NCOA4によるフェリチノファジーを亢進し、内皮フェロトーシスと血管透過性亢進を惹起して急性肺障害を増悪させた。S-ARDS患者でも乳酸とフェロトーシス指標が予後不良と関連し、介入可能なエピジェネティック/フェロトーシス標的を示唆する。

主要発見

• 盲腸結紮穿刺18時間後に血清乳酸がピークとなり、内皮フェロトーシスを促進して肺血管透過性を増加させ、ALIを増悪させた。
• 乳酸はH3K18ヒストン乳酸化を増加させ、MPMVECにおけるACSL4転写と脂質過酸化を亢進した。
• H3K18乳酸化はLC3転写を高め、さらにGATA2を介してNCOA4を上昇させフェリチノファジーを促進した。
• S-ARDS患者では血清乳酸がフェロトーシス指標および予後不良と相関した。

臨床的意義

ACSL4やヒストン乳酸化、フェリチノファジーを標的としたフェロトーシス阻害薬やエピジェネティック制御薬の開発が期待される。乳酸管理により敗血症関連ARDSの内皮障害軽減の可能性がある。

限界

• 前臨床モデルであり、ヒト組織での検証や介入研究によるトランスレーション確認が必要
• ヒトデータは相関解析にとどまり、症例規模や多施設での再現性は未提示

今後の方向性

H3K18乳酸化／ACSL4／フェリチノファジーを標的とするフェロトーシス阻害薬・エピジェネティック薬の敗血症性ALIモデルでの検証と、S-ARDS前向きコホートでのバイオマーカー妥当化が望まれる。