C6ペプチドによるHv1チャネル遮断は肺への好中球遊走を抑制し、緑膿菌誘発急性肺障害を抑える

概要

緑膿菌によるALIモデルで、Hv1阻害ペプチドC6は肺胞内好中球浸潤を約86％抑制し、病理学的肺障害の改善、BAL中サイトカイン低下、好中球ROSおよび細胞内Ca2+の抑制を示しました。BAL好中球のトランスクリプトーム解析では遊走やROS制御遺伝子の協調的ダウンレギュレーションがみられ、ヒト好中球でも遊走と活性化が抑制されました。

主要発見

• C6は緑膿菌によるALIモデルで肺胞内の好中球浸潤を約86％低下させた。
• C6は肺障害スコアを改善し、BAL中の炎症性サイトカイン、好中球ROS産生、細胞内Ca2+を減少させた。
• BAL好中球のRNA-seqでは51遺伝子がダウンレギュレーション（遊走、サイトカイン放出、ROS経路）され、ヒト好中球でも遊走と活性化が抑制された。

臨床的意義

前臨床段階ながら、重症肺炎/ALIにおける好中球介在性組織障害を抑える戦略としてHv1阻害の有望性を示しており、薬物動態・安全性・投与法の検討と早期臨床試験が求められます。

限界

• 生存率や長期安全性の評価を欠く前臨床研究である。
• C6のオフターゲット作用、至適用量・投与経路が未解明。

今後の方向性

大型動物での薬理・安全性・投与法（吸入など）の検討、異なるALI病因での有効性評価を行い、第I相試験へ進める。