ARDSおよび敗血症の炎症性表現型における縦断マルチオミクス署名は死亡関連経路を同定する

概要

ROSE試験のARDS患者160例において、血漿メタボロミクスと全血トランスクリプトームの縦断統合解析により、自然免疫-解糖系、肝機能・免疫機能障害と脂肪酸β酸化低下、インターフェロン経路抑制とミトコンドリア呼吸異常、酸化還元障害と細胞増殖経路の4つの死亡関連署名を同定した。これらは2日目まで持続し、EARLIコホートで外部検証され、ミトコンドリア機能障害が共通基盤であることが示された。

主要発見

• 死亡関連のマルチオミクス署名を4つ同定し、そのうち3つは高炎症性表現型に、1つは表現型非依存であった。
• 全ての署名は登録2日目まで持続し、独立した敗血症コホート(EARLI)で検証された。
• 死亡関連署名はいずれもミトコンドリア機能障害という共通テーマを示した。
• 表現型内解析により、高炎症性と低炎症性で異なる死亡関連経路が明らかになった。

臨床的意義

表現型に基づく代謝・ミトコンドリア調節薬の試験設計や、リスク層別化のためのバイオマーカーパネルの開発を後押しする。ミトコンドリア機能障害は表現型横断の治療標的として浮上する。

限界

• サンプルサイズが中等度(N=160)で、血液由来オミクスは肺特異的生物学を十分に反映しない可能性
• 観察的関連であり因果推論に限界があり、標的の介入的検証は未実施

今後の方向性

炎症性表現型で層別化したミトコンドリア生体エネルギー・代謝経路を標的とする介入試験、および肺組織サンプリングを含む大規模多様コホートでの検証が求められる。