ガスダーミンD媒介性パイロトーシスの標的化：急性・慢性肺疾患に対する精密抗炎症戦略

概要

本総説は、ARDSを含む肺炎症性疾患においてパイロトーシスの集約的エフェクターであるガスダーミンDの役割を整理し、活性化経路、バリア障害、サイトカイン放出を概説します。GSDMDや上流カスパーゼ阻害薬を体系的に評価し、末端経路の標的化により自然免疫の上流認識を保持しつつ抗炎症効果を得られる可能性を論じます。

主要発見

• GSDMDはカノニカル（カスパーゼ1）とノンカノニカル（カスパーゼ4/5/11）のインフラマソームにより活性化されるパイロトーシスの主要実行因子である。
• パイロトーシスはIL-1β/IL-18放出、免疫細胞浸潤、内皮/上皮バリア障害、組織リモデリングを惹起し、ARDSを含む肺疾患の病態に寄与する。
• 治療戦略には、GSDMD膜孔形成阻害薬（ジスルフィラム、ネクロスルホンアミド）や上流カスパーゼ阻害薬（VX-765など）、植物由来抗炎症成分が含まれる。
• 末端パイロトーシス経路の標的化は、広範な免疫抑制と比べて上流の病原体認識を保持しつつ炎症を抑制できる可能性がある。

臨床的意義

宿主防御を損なわないよう安全性に留意しつつ、ARDSなどの炎症性肺疾患でGSDMDまたはカスパーゼ阻害薬のバイオマーカー駆動型試験を推進することが示唆されます。

限界

• エビデンスの多くが前臨床であり、ARDSでの臨床試験は乏しい
• モデルや評価指標の不均一性、出版バイアスの可能性

今後の方向性

パイロトーシス薬力学バイオマーカーを用いたトランスレーショナル研究を進め、急性/慢性阻害の安全性を検証し、ARDS試験の臨床エンドポイントを明確化する必要があります。