FABP4を介した脂質滴蓄積は上皮間葉転換を促進し肺胞上皮バリア破綻を悪化させる

概要

LIRIモデルで肺胞上皮細胞は自己分泌性のFABP4シグナルを増強し、p38 MAPK–ULK1経路を介したリポファジー抑制により脂質滴が蓄積し、脂肪酸代謝とEMTが促進されて肺胞上皮バリアが破綻した。FABP4または脂質滴形成の阻害はEMTとバリア障害を改善したため、CPB関連ARDSの治療標的となる可能性がある。

主要発見

• LIRIは肺胞上皮細胞で自己分泌性のFABP4発現を誘導し、脂質滴（LD）蓄積を促進した。
• FABP4はp38 MAPKを活性化してULK1をリン酸化し、リポファジー（脂質選択的オートファジー）を抑制してLD形成を増加させた。
• FABP4による脂質代謝再編がEMTを促進し肺胞上皮バリアを破綻させる。LD蓄積の阻害によりEMTとバリア障害は軽減された。

臨床的意義

臨床への示唆：FABP4やリポファジー制御経路は心肺バイパス後や虚血再灌流に伴うARDS予防の標的となり得るが、現時点は前臨床データのため臨床試験が必要である。

限界

• 要旨では前臨床モデルのみであり、ヒト組織での検証は示されていない。
• 臨床的に意味のある条件下でのFABP4標的化の有効性と安全性は未検証である。

今後の方向性

ヒトのCPB関連ARDS試料でFABP4やリポファジーマーカーを検証し、より大規模な動物モデルでFABP4阻害剤やリポファジー修飾剤を評価、十分な安全性が確認されれば早期の臨床試験を計画すること。