ATP5F1A脱アセチル化を介したSIRT3依存性ミトファジーは、LPS誘発性急性肺障害におけるフェロトーシスと微小血管過透過性に対するSIGMAR1（シグマ1受容体）の保護効果に関与する

概要

LPS誘発性ALIモデルにおいて、SIGMAR1活性化薬PRE-084は内皮フェロトーシスと微小血管過透過性を抑制し、この効果はミトファジー阻害で消失した。機序として、SIRT3依存性のATP5F1A脱アセチル化がミトファジーを促進し、ミトコンドリア品質管理を介してフェロトーシス抵抗性とバリア保全を結び付けることが示された。

主要発見

• SIGMAR1活性化薬PRE-084はLPS誘発性ALIで内皮フェロトーシスと微小血管過透過性を低減した。
• ミトファジーを阻害するとSIGMAR1活性化の保護効果が消失し、ミトファジーの必須性が示唆された。
• SIRT3によるATP5F1A脱アセチル化を介した機序でミトファジーが誘導され、フェロトーシス抵抗性が付与された。

臨床的意義

前臨床段階ながら、内皮バリア維持のためにSIGMAR1/SIRT3依存性ミトファジーやフェロトーシス調節を治療戦略として優先すべき標的として示唆する。

限界

• 前臨床の細胞・マウスモデルはヒトのARDS病態を完全には再現しない可能性がある。
• PRE-084のオフターゲット作用や経路の複雑性により、慎重なトランスレーショナル検証が必要である。

今後の方向性

ヒト肺微小血管内皮やARDS検体でSIGMAR1–SIRT3–ATP5F1A軸を検証し、種々のALI病因でミトファジー/フェロトーシス標的化の創薬展開を進める。