内皮細胞内LRG1はMARCH2をリクルートし敗血症性肺障害で内皮VE-カドヘリンをユビキチン化・分解する

概要

内皮細胞内LRG1はMARCH2を介してVE-カドヘリンK633のK48鎖ポリユビキチン化を誘導し、プロテアソーム分解とバリア破綻を引き起こして敗血症性ALIを増悪させる。Lrg1欠損およびPROTAC介入はVE-カドヘリンを保護し高透過性と肺障害を軽減し、実行可能な内皮標的を提示した。

主要発見

• 敗血症性ALIで内皮細胞内LRG1が上昇し、VE-カドヘリン分解を促進する。
• LRG1はMARCH2をリクルートしてVE-カドヘリンK633のK48鎖ポリユビキチン化を触媒し、プロテアソーム分解とバリア破綻を誘導する。
• Lrg1欠損やPROTAC介入によりVE-カドヘリンが保護され、高透過性とALIが軽減される。

臨床的意義

内皮バリアを標的とする戦略（LRG1/MARCH2阻害やVE-カドヘリン安定化）は、敗血症関連ALI/ARDSの支持療法を補完し、血管漏出と肺水腫の低減に資する可能性がある。

限界

• 前臨床段階であり、PROTACの安全性・送達性・オフターゲット影響はヒトで未評価
• 敗血症以外のARDS病因への一般化可能性は不明

今後の方向性

ヒト肺内皮でのLRG1/MARCH2–VEカドヘリン経路の検証、LRG1/MARCH2阻害薬やVEカドヘリン安定化薬の最適化、大動物敗血症/ARDSモデルでのバリア保護戦略の評価が必要である。