SERPINE1はミトコンドリアNADを攪乱して急性呼吸窮迫症候群におけるフェロトーシスを駆動する

概要

ヒトARDSデータセット、LPS誘発マウス、臨床血清、LPS刺激AT2細胞を用い、SERPINE1の著明な上昇と重症度との相関を示した。SERPINE1の遺伝学的欠失または薬理学的阻害は肺障害とフェロトーシスマーカー（ACSL4、ALOX12）を抑制し、SLC7A11、GPX4、FTH1を回復させた。機序的には、SERPINE1が複合体IサブユニットNDUFB10と相互作用してミトコンドリアNAD/NADH恒常性とSirt3シグナルを乱し、フェロトーシスを駆動する。

主要発見

• SERPINE1はARDS患者およびARDSマウス肺、LPS処理AT2細胞で著明に上昇し、疾患重症度と相関した。
• SERPINE1の欠失または薬理学的阻害により肺障害が軽減し、フェロトーシスマーカー（ACSL4、ALOX12）が抑制、抗フェロトーシス蛋白（SLC7A11、GPX4、FTH1）が回復した。
• 機序的に、SERPINE1は複合体IサブユニットNDUFB10と相互作用してミトコンドリアNAD/NADH恒常性とSirt3シグナルを破綻させ、上皮細胞のフェロトーシスを駆動した。

臨床的意義

SERPINE1/PAI-1阻害やフェロトーシス制御戦略はARDSの分子標的治療候補となり得る。SERPINE1はフェロトーシス高活性エンドタイプ同定のバイオマーカーとして精密介入に資する可能性がある。

限界

• 治療効果を確認する介入的人試験が未実施の前臨床段階である
• モデル特異的影響の可能性や、PAI-1阻害薬の至適用量・投与タイミングの臨床的不確実性

今後の方向性

SERPINE1標的療法やフェロトーシス調節薬を、エンドタイプ選択とバイオマーカー同定を組み合わせた早期臨床試験へ展開し、細胞種特異的役割と長期調節の安全性を解明する。