解糖は内皮細胞における乳酸–GPR81軸を介して急性肺損傷での血管透過性亢進を駆動する

概要

本研究は、解糖由来乳酸が内皮GPR81を活性化しcAMPを減少させ、VE‑カドヘリンの破綻とMLC2のリン酸化増加を通じて微小血管の透過性亢進を引き起こすことを示した。内皮特異的GPR81欠損はLPS誘発肺損傷から保護し、ヒトARDSのBALF乳酸はタンパク漏出・サイトカイン・APACHE IIと相関した。

主要発見

• LPSはBALF中乳酸を増加させ、解糖やLDHの薬理学的抑制は乳酸を低下させ肺損傷を軽減した。
• 外因性乳酸投与やGPR81アゴニストは肺損傷を悪化させ、全身性および内皮特異的GPR81欠損は保護効果を示した（骨髄系特異欠損は無効）。
• 内皮細胞では乳酸がcAMPを低下させVE‑カドヘリンを減少させMLC2のリン酸化を増加させるが、これらはGPR81依存的でノックアウトマウスで検証され、ヒトARDSではBALF乳酸がタンパク漏出・サイトカイン・APACHE IIと相関した。

臨床的意義

内皮GPR81や乳酸産生を標的とする治療がALI/ARDSの血管透過性低減に寄与する可能性があり、BALFや血漿乳酸の測定が代謝介入の適応選定に役立つ可能性がある。

限界

• ヒトでの相関は因果関係を示すものではなく、BALF採取患者に限られるため一般化は制限される。
• GPR81を治療標的とする際の安全性評価が必要であり、全身への影響は十分に評価されていない。

今後の方向性

GPR81拮抗薬や乳酸低減戦略を前臨床ARlモデルおよび早期臨床試験で評価し、全身代謝影響と患者層別化のためのバイオマーカーを検討する。