多病因性急性肺傷害の単一細胞・空間トランスクリプトーム統合アトラス：病因依存的な好中球運命決定と予後予測性を有する好中球・単球／マクロファージ相互作用シグネチャー

概要

感染性、無菌性、肺外性の7つの急性肺傷害モデルから18万件超の肺細胞を解析し、病因特異的な転写プログラムを持つ13の好中球サブタイプと4つの大分類状態を同定した。予後予測性を持つ26遺伝子の相互作用指標を構築し、THBS1-CD36阻害がマクロファージのNF-κB-MAPK-NLRP3活性化を抑え、修復性分極を促進し、血中好中球を減少させることを生体内で示した。

主要発見

• 7つの急性肺傷害モデルにおける18万件超のマウス肺細胞の単一細胞解析により、病因特異的な好中球プログラムが同定された。
• 高解像度解析により13の好中球サブタイプと4つの大分類状態が定義され、未成熟な骨髄様細胞からインターフェロン／インフラマソーム型またはNF-κB炎症型へ分岐する病因依存的経路が示された。
• 26遺伝子の好中球・単球／マクロファージ相互作用指標は敗血症死亡を予測し、THBS1-CD36阻害は生体内で炎症活性化と血中好中球を減少させた。

臨床的意義

26遺伝子相互作用指標は、敗血症関連急性肺傷害における生物学的層別化と予後研究に利用できる可能性がある。THBS1-CD36阻害はまだ臨床的に確立していないが、本研究はヒト検体での検証および前臨床的な安全性・有効性評価を行う根拠となる。

限界

• 主要なアトラス構築と介入実験はマウスモデルで行われており、ヒトにおける細胞状態と治療効果は未検証である。
• 予後予測用の相互作用指標は、十分に特徴づけられたヒト急性肺傷害・敗血症コホートでの独立検証を必要とする。

今後の方向性

今後は、ヒト気管支肺胞洗浄液および血液検体でTHBS1-CD36経路を検証し、どの病因群が最も利益を得るかを明らかにするとともに、トランスレーショナルモデルで経路阻害の薬物動態、安全性、有効性を評価すべきである。