合成RNA薬剤TY1の静注および経口投与はマウスでの左室駆出率が保たれた心不全（HFpEF）を可逆化する

概要

肥満・高血圧の二重打撃マウスHFpEFモデルで、TY1は体重減少なく心・全身表現型を可逆化し、心筋のMAPKストレス経路と炎症・線維化・肥大の下流経路を抑制した。経口ミセル製剤でも静注と同等の効果が再現され、毒性は認められなかった。

主要発見

• TY1静注は肥満・高血圧マウスのHFpEFにおける心・全身表現型を体重減少なく可逆化した。
• 心筋のストレス誘導MAPキナーゼ経路と炎症・線維化・肥大の遺伝子プログラムを抑制した。
• TY1の経口ミセル製剤でも静注と同等の有益性が再現され、毒性は認められず、スクランブル対照RNAでは効果が見られなかった。

臨床的意義

ヒトへ外挿可能であれば、TY1や関連ncRNAは細胞ストレスや炎症シグナルを標的とする疾患修飾的な経口治療となり得て、HFpEF治療を対症療法から病態起点の介入へと転換し得ます。

限界

• 前臨床（マウス）段階であり、大動物やヒトでの検証がない。
• MAPK抑制以外の詳細機序（例：HFpEFでのcGAS/STING関与）の解明が不十分。

今後の方向性

大動物での薬物動態・持続性・安全性の検証、上流標的の精緻化、HFpEFを対象とする早期臨床試験の設計が必要です。