循環器学 - 論文一覧

本Nature論文は、工学的心筋同種移植片が霊長類およびヒトで不全心筋の再筋形成を可能にすることを示した。細胞ベースの心筋修復に向けたトランスレーショナルな道筋を大きく前進させる成果である。

14,606件の携帯型心電図で、AI（DeepRhythmAI）は重篤不整脈の感度で技師を大幅に上回り（98.6%対80.3%）、患者あたりの偽陰性を約14倍低減しました。偽陽性はやや増加しましたが、強力な陰性的中率により医師直送レポートの実装を後押しします。

52,416例のAFと277,762例の対照を用いたゲノム/エクソーム統合解析により、MYBPC3、LMNA、PKP2、FAM189A2、KDM5Bなどの稀なコード変異およびCTNNA3欠失・GATA4重複などの構造変異がAFと関連した。結果は外部コホートで再現され、心房心筋でのKDM5Bノックアウトは活動電位短縮を示し、稀な変異と電気生理の機能的連関を裏付けた。

マウスおよびヒト内皮細胞を用いた検討により、母体の西洋型食が大動脈内皮にAP-1/p300–H3K27ac依存のエピジェネティック記憶を刻み、炎症記憶を介して子孫の動脈硬化を加速することが示された。27-ヒドロキシコレステロールは記憶形成に関与し、二次刺激として炎症を増幅する。AP-1とクロマチンの結合阻害により内皮炎症と動脈硬化が抑制された。

心房細動患者の無作為化比較で、アベラシマブは自由型第XI因子を約97–99%低下させ、主要/臨床的に意義ある非主要出血をリバーロキサバン比で62–69%減少させ、試験は早期中止となりました。有害事象は群間で同程度でした。

IGFBP6はMVP–JNK/NF-κB経路を介して内皮の炎症シグナルと単球接着を減衰させる恒常性メディエーターとして機能する。ヒト・細胞・マウスのデータは、IGFBP6低下が動脈硬化素因を形成し、内皮特異的過剰発現が抑制的であることを示し、IGFBP6が治療標的となり得ることを示唆する。

11,555例のCHDプロバンド解析で、248遺伝子の負荷検定により60の優性遺伝子が同定され、症例の10.1%を説明した。デノボ変異と伝達変異の寄与は同程度で不完全浸透を示した。心筋系特異的発現遺伝子は孤発性CHDと関連し、脳広範発現遺伝子は神経発達遅滞と関連した。NOTCH1のEGF様ドメインでシステインを変化させるミスセンス変異は、ファロー四徴症/円錐動脈幹病変で濃縮していた。

本研究は、S-ニトロシル化PKM2がゲルソリン依存的にミトコンドリア分裂を促進し、線維芽細胞を介して心筋線維化を駆動することを示しました。PKM2活性化薬（TEPP-46およびFDA承認のミタピバット）は分裂と線維化を抑制し、抗線維化治療としての再目的化の可能性を示唆します。

ヒト・マウス梗塞心の単一細胞・空間解析により、免疫—線維芽細胞クロストークを主導するCD248高発現線維芽細胞が同定されました。線維芽細胞特異的Cd248欠失は線維化と機能障害を抑制し、CD248がTGFβ受容体Iの安定化とACKR3誘導によりT細胞滞留を促し活性化を維持することが示されました。抗体またはエンジニアドT細胞でこの軸を遮断するとT細胞浸潤と瘢痕拡大が減少しました。

UK Biobankで開発しAll of Usで外部検証した10年CAD発症リスクモデルは、遺伝学的・臨床情報を15のメタ特徴に統合し、AUC 0.84（外部0.81）を示した。標準治療介入の個別効果推定も可能で、遺伝型・表現型に基づく精密予防を後押しする。

2型糖尿病・慢性腎臓病患者において、ソタグリフロジンはプラセボに比べ総MACEを低減（HR 0.77）し、心筋梗塞（HR 0.68）と脳卒中（HR 0.66）も独立して減少させました。サブグループでも一貫しており、二重SGLT1/2阻害に固有の虚血イベント抑制の可能性を示します。

冠動脈疾患患者ではデオキシコール酸が低下し、Bacteroides vulgatusが少ないことから胆汁酸代謝の破綻が示唆された。TGR5阻害薬およびTGR5欠損マウスを用いた検討で、DCAが血小板TGR5を介してアゴニスト誘発性の血小板活性化と血栓形成を抑制することを示した。DCA、B. vulgatus、健常者由来糞便の経口投与は、ApoE欠損アテローム性動脈硬化マウスで血小板過反応と血栓形成を低減した。

デスモコリン2欠損を標的とする修飾mRNAにより、ARVCマウスモデルでデスモソーム機能と心機能が回復した。ヒト遺伝学的所見に基づく本研究は、構造蛋白欠損を補うmRNA補充療法が遺伝性心筋症に有効となり得ることを初めて前臨床で示した。

血管内皮機能に影響するCAD関連SNPからEC特異的35SNPスコアを構築し、UK BiobankでCAD発症と関連、JUPITERやFOURIERでは強力なLDL-C低下療法からより大きな利益を得る個人を同定しました。内皮生物学に基づく精密予防を可能にします。

6万例超の造影データによる冠動脈ドミナンスのGWASで10座位を同定し、最強のシグナルはCXCL12近傍に位置した。ドミナンス成立期の胎児心でCXCL12発現を確認し、マウスでCxcl12を低下させるとドミナンスや中隔動脈の走行が変化した。冠動脈解剖の発生学的機序を確立した研究である。

42万人超を対象とするメンデルランダム化により、HFrEFで70個、HFpEFで10個の因果的標的が同定され、両者はほぼ非重複でサブタイプ別治療の必要性が示されました。創薬可能な候補としてHFrEFでIL6R・ADM・EDNRA、両サブタイプでLPAが挙げられ、多民族集団17万人超でも再現されました。

5万人超のCMRデータに基づくAI解析で、年齢・性別・体表面積に応じたLVH閾値（10–17 mm）が固定15 mmと比べ誤分類と性差・体格差バイアスを大幅に低減することを示した。特に絶対MWTが低めの女性で、標準化指標によりHCMの同定が改善した。

ハイスループットスクリーニングにより、ERBB4依存的に心筋障害と心線維化を軽減する小分子活性化薬EF-1を同定した。EF-1はアンジオテンシンII、ドキソルビシン、心筋梗塞モデルで（性差・病態依存的に）保護効果を示し、新規治療クラスの実現可能性を示した。

iPSC心筋細胞とストレス併用マウスモデルにより、オシメルチニブはGATA4脱リン酸化→MYLK3抑制→MYL2リン酸化低下を介して可逆的サルコメア機能不全を惹起することが示された。ミオシン活性化薬オメカンチブで機能障害は予防され、TKI心毒性に対する標的化戦略の可能性が示唆された。

AFおよび左房圧高値でGPのPiezo2発現が増加し、GPでのPiezo2ノックダウンにより神経活動が低下、AF誘発性が減少しました。トランスクリプトーム解析からNotch経路の抑制が示され、機械受容と自律神経調節を介したAF機序を支持します。

ヒト検体とマウスモデルを用い、心代謝性HFpEFで循環造血幹細胞の増加、ニッチのリモデリング、ミエロイド脂肪酸代謝の適応不全が全身炎症と拡張機能障害を助長することを示した。マルチオミクスと同位体トレーシングにより、マクロファージの細胞内代謝プログラムが因果的ドライバーであることが支持された。

TNNT2 K210欠失変異を有するトロポニン複合体の結晶構造解析により、TnCのS69歪みとCa2+協調性障害が示された。構造に基づくスクリーニングで見出したリセドロン酸は、変異構造を是正し、患者iPSC心筋細胞の収縮力を正常化、スキンド筋のCa感受性を改善し、K210delマウスの左室駆出率を正常化した。

薬剤誘導シグナル経路を予測する機械論的AI「LogiRx」を提示し、エスシタロプラムがオフターゲットのセロトニン受容体/PI3Kγ経路を介して心筋肥大を抑制することを、新生仔心筋細胞・成体マウス・ヒトデータベースで検証した。

本機序研究は、大規模家系でQT延長・心筋症・発達遅滞と共分離する未報告のNAA10 p.(Arg4Ser)変異を同定し、N末端アセチル化異常が疾患機序であることを示唆しました。タンパク質アセチル化生物学と心臓電気生理・構造異常を結び付ける新たな病的経路を提示します。