心臓線維芽細胞BAG3は拡張型心筋症におけるTGFBR2シグナルと線維化を制御する

概要

同系hiPSCモデルと組織工学心筋で、線維芽細胞におけるBAG3欠損がTGFBR2のユビキチン化・分解を阻害してTGF-βシグナル感受性を高め、線維化を促進することを示した。患者心組織の単一核RNAシーケンスでもBAG3病的変異に伴う線維化遺伝子の増加が確認された。心筋細胞中心のBAG3観を拡張し、CF BAG3–TGFBR2軸を抗線維化標的として提示する。

主要発見

• 心臓線維芽細胞でのBAG3欠損はTGFBR2のユビキチン化とプロテアソーム分解を抑制し、受容体量を増加させた。
• 線維芽細胞特異的BAG3欠損の組織工学心筋は、DCM様の収縮障害と線維化を再現した。
• BAG3欠損CFは生理的硬度（約8 kPa）下でTGF-βシグナルへの感受性が亢進した。
• BAG3病的変異を有するDCM患者の単一核RNAシーケンスで、CFにおける線維化遺伝子発現の増加が確認された。

臨床的意義

前臨床段階だが、心臓線維芽細胞のBAG3–TGFBR2軸を標的化することで、心筋細胞中心の治療を超えた拡張型心筋症の抗線維化戦略に道を開く可能性がある。

限界

• 主にin vitroおよび組織工学モデルであり、in vivo検証が限られる。
• 患者単一核データセットの規模が限定的で、選択バイアスの可能性がある。

今後の方向性

CF標的のBAG3/TGFBR2調節をin vivoで検証し、抗線維化効果と安全性を評価するとともに、患者選択のためのバイオマーカー戦略を探る。