小分子によるERBB4活性化は心不全治療に有望である

概要

ハイスループットスクリーニングにより、ERBB4依存的に心筋障害と心線維化を軽減する小分子活性化薬EF-1を同定した。EF-1はアンジオテンシンII、ドキソルビシン、心筋梗塞モデルで（性差・病態依存的に）保護効果を示し、新規治療クラスの実現可能性を示した。

主要発見

• 10,240化合物のスクリーニングからERBB4活性化化合物（EF-1〜EF-8）を同定し、EF-1が最も強力に二量体化を誘導した。
• EF-1は心筋細胞の細胞死と肥大を抑制し、心線維芽細胞のコラーゲン産生をERBB4依存的に低下させた。
• in vivoでEF-1はアンジオテンシンII誘発心線維化を（両性で）抑制し、雌でドキソルビシンおよび心筋梗塞誘発の障害を軽減したが、Erbb4欠損マウスでは効果がなかった。

臨床的意義

ERBB4作動薬は心不全や化学療法性心筋症に対する抗線維化・心保護療法となり得る。安全性・薬物動態・患者選択の確立に向けた橋渡し研究が必要。

限界

• 全て前臨床であり、ヒトでの安全性・薬物動態・用量反応は未解明。
• 効果の性差・モデル依存性があり、機序解明と外的妥当性検証が必要。

今後の方向性

至適化（活性/選択性）、ADME/毒性評価、大動物での有効性、フェーズ1試験を進め、標準治療との併用や性差・病因による層別化も検討する。