NEDD4介在性GSNOR分解は心肥大と機能障害を増悪させる

概要

本前臨床研究は、NEDD4がGSNORをユビキチン化・分解し、圧負荷心肥大を駆動することを示した。NEDD4の遺伝学的欠損や薬理学的阻害（インドール-3-カルビノール含む）によりGSNORが保たれ、心肥大が抑制され機能が改善した。創薬可能な経路として注目される。

主要発見

• 肥大心筋（ヒトおよびTACマウス）でGSNORはタンパクのみ低下しmRNAは不変で、翻訳後制御が示唆された。
• NEDD4はGSNORのE3ユビキチンリガーゼとして作用し、肥大心でユビキチン化と分解を促進する。
• 心筋特異的NEDD4欠損や薬理学的NEDD4阻害によりGSNORユビキチン化が抑制され、心肥大が減弱し心機能が改善した。
• 臨床開発中のNEDD4阻害薬インドール-3-カルビノールは選択的阻害薬と同等の抗肥大効果を示した。

臨床的意義

前臨床段階だが、NEDD4–GSNOR経路の標的化は病的リモデリングを直接調節し、現行の神経体液性治療を補完し得る。NEDD4阻害のバイオマーカー駆動型試験が示唆される。

限界

• 前臨床モデルであり、心不全患者でのNEDD4阻害の有効性・安全性は未検証。
• NEDD4やインドール-3-カルビノールの多面的作用やオフターゲット影響の精査が必要。

今後の方向性

心肥大・心不全を対象としたNEDD4阻害のバイオマーカー駆動型早期臨床試験、既存治療との併用検討、心特異的NEDD4調節薬の創製。