PP2A活性化はマルファン症候群マウスモデルの胸部大動脈瘤・解離を軽減する

概要

マルファン症候群マウスにおいて、DT-061によるPP2A活性化は大動脈基部・上行大動脈の拡大を抑え、中膜肥厚や弾性線維断裂、MMP活性を低減しました。機序としてmTORシグナルと平滑筋の脱分化を抑制し、疾患修飾的治療の可能性を示します。

主要発見

• マルファン症候群のヒトおよびマウス大動脈でPP2A活性低下とmTOR亢進を確認。
• DT-061はPP2A活性化とともに大動脈拡大・中膜肥厚・弾性線維破壊・MMP活性を抑制。
• 機序解析によりmTORシグナルおよび平滑筋脱分化の抑制が効果の基盤であることが示唆された。

臨床的意義

前臨床段階ながら、遺伝性大動脈疾患（例：マルファン症候群）に対する疾患修飾薬としてPP2A活性化薬の開発を後押しします。臨床応用には安全性評価、用量設定、バイオマーカーを用いた試験が必要です。

限界

• 前臨床（動物）データであり、ヒトでの有効性・安全性は未検証。
• 全身性PP2A活性化によるオフターゲット作用の可能性があり、精査が必要。

今後の方向性

薬物動態・毒性・用量検討・バイオマーカー開発などIND準備試験を進め、既存治療（ARBやβ遮断薬）との併用・相乗効果も検証すべきです。