GIP/GLP-1受容体作動薬チルゼパチドは分岐鎖アミノ酸代謝を促進し、非糖尿病マウスの心筋梗塞を予防する

概要

マウスのMIモデルでチルゼパチドは死亡率・梗塞サイズ・心筋壊死を低減し、修復線維化を促進し炎症を抑制した。機序的にはBCKDHAへの結合とS293リン酸化低下によりBCAA代謝を亢進し、BCAA/mTORシグナルを抑制した。低BCAA食はチルゼパチドの効果を相乗的に高めた。

主要発見

• チルゼパチドはMI後の死亡率と梗塞サイズを低減し、心筋壊死を抑制した。
• ノンターゲットメタボロミクスによりBCAA代謝亢進との関連が示され、ドッキングでBCKDHAへの結合が確認された。
• BCKDHAのS293リン酸化が低下し、BCAA/mTORシグナルが抑制された。
• 低BCAA食は壊死・炎症を減少させ、チルゼパチドと併用で心保護効果を相乗的に増強した。

臨床的意義

前臨床段階だが、チルゼパチド（およびBCAA制限食）を糖尿病の有無にかかわらずMI後・心不全患者で検証する臨床試験、ならびにBCAA/mTOR標的のバイオマーカー駆動型治療戦略を支持する。

限界

• ヒトデータがない前臨床マウス研究であり、用量・投与期間の詳細が限定的
• チルゼパチドのオフターゲット効果や種差の可能性、心不全集団での安全性未評価

今後の方向性

BCAA/mTOR指標による層別化を伴うMI後／心不全患者でのチルゼパチドRCT、至適用量・投与タイミング、食事性BCAA制限との相互作用の検討が必要。