CRYABのリン酸化はコンデンセート病理を誘導し、心筋梗塞後の左室リモデリングを悪化させる

概要

CRYABのSer59リン酸化は相分離コンデンセートを病的凝集へ傾け、デスミンの異常局在と細胞死を介して梗塞後の不良リモデリングを促進しました。リン酸化欠損S59Aノックインは機能を回復し、25-ヒドロキシコレステロールはSer59リン酸化と不良リモデリングを抑制し、創薬可能な経路を示しました。

主要発見

• ヒト虚血性心筋症およびマウス梗塞後心で、デスミンと筋節蛋白の凝集性異常局在を確認。
• CRYAB Ser59のリン酸化模倣変異（S59D）はコンデンセート流動性を低下させ、凝集と細胞死を増加；S59Aは流動性と凝集を改善。
• S59Aノックインマウスは梗塞後左室機能障害から保護され、25-ヒドロキシコレステロールはSer59リン酸化と不良リモデリングを抑制。

臨床的意義

CRYAB Ser59リン酸化やコンデンセート流動性（25-ヒドロキシコレステロールやキナーゼ制御など）を標的化することで、梗塞後の不良リモデリングを抑制し、既存の神経体液学的治療やデバイス治療を補完できる可能性があります。

限界

• 前臨床段階であり、CRYABリン酸化標的化の臨床的有効性・安全性は未検証。
• ヒト心筋でSer59を制御するキナーゼ／ホスファターゼの同定と標的化戦略が必要。

今後の方向性

CRYAB Ser59の上流制御因子の同定、コンデンセート流動性を回復する低分子の探索、梗塞後患者におけるコンデンセトパチーのバイオマーカー検証が求められます。