一般的および稀少な構造変異による冠動脈疾患の遺伝学的景観の解明

概要

TOPMedの高カバレッジWGSを用い、CAD 11,556例/対照42,907例で58,706個の構造変異を解析し、6q21の間質性重複において全ゲノム有意の関連を同定し、スライディングウィンドウ解析で稀少SVの負荷も示した。SNVにとどまらないSVの関与を示し、CAD遺伝学を拡張した。

主要発見

• TOPMedの高カバレッジWGSから、CAD 11,556例/対照42,907例で58,706個の構造変異を解析した。
• 染色体6q21の二対立性間質性重複で全ゲノム有意の関連を同定した。
• スライディングウィンドウ集約により稀少SVの負荷も検出され、一般的・稀少SVの双方がCADリスクに関与することを支持した。

臨床的意義

直ちに臨床応用は難しいが、SVを組み込むことでCADリスクモデルの精緻化や創薬標的の優先順位付けに貢献する可能性がある。

限界

• 関連SVの機能的検証が示されていない。
• 独立コホートでの再現と効果量の精緻化が必要であり、残余交絡や集団層別の影響を完全には除外できない。

今後の方向性

異なる祖先集団での再現、SVブレークポイントと標的遺伝子の同定、eQTL・エピゲノムとの統合、SNVベース多遺伝子スコアに対する予測精度の上乗せ評価を行う。