平滑筋細胞のTRPM7チャニームがマウス腹部大動脈瘤を惹起する

概要

2種類のAAAマウスモデルと細胞種特異的ノックアウトを用い、血管平滑筋細胞のTRPM7チャニーム活性が動脈瘤形成を促進し、表現型転換・炎症・基質分解を惹起することを示しました。SMC特異的Trpm7欠損は保護的であり、TRPM7が治療標的になり得ることが示唆されます。

主要発見

• SMC特異的Trpm7ノックアウトは、2種類の前臨床AAAモデルでAAAからマウスを防御した。
• TRPM7チャネル活性はCa2+依存性シグナル、VSMCの再プログラム化、炎症、細胞外基質分解を促進した。
• 細胞種特異的比較により、病原的役割はマクロファージや内皮ではなく平滑筋細胞に特異的であることが示された。

臨床的意義

前臨床段階ながら、VSMCのTRPM7活性を標的化することは、今後の安全性・橋渡し研究次第でAAAの進展抑制につながる疾患修飾的アプローチとなり得ます。

限界

• 前臨床マウスモデルであり、ヒトでの検証やTRPM7制御の安全性は不明
• TRPM7阻害のオフターゲット作用や全身影響は未検討

今後の方向性

ヒトAAA組織でのTRPM7経路の検証、選択的モジュレーターの開発、薬力学・安全性評価、大動物モデルでの有効性検証が求められます。